近日，北京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（東方醫(yī)院）周天主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院理化技術(shù)研究所饒偉研究員團(tuán)隊(duì)、國(guó)家納米科學(xué)中心王磊研究員團(tuán)隊(duì)，在治療性癌癥疫苗與癌癥免疫治療方向再次取得重要進(jìn)展，研究論文“Liquid Metal Nanoparticles Mediated Mitochondrial Damage Enhances Immunogenic Cell Death for Cancer Vaccine Therapy”發(fā)表于A(yíng)dvanced Materials（中科院1區(qū)，JCR 1區(qū)，IF=26.8）。該研究提出“液態(tài)金屬納米顆粒（LMPs）+不可逆電穿孔（IRE）”的癌癥治療新策略，為提升原位腫瘤免疫應(yīng)答與建立長(zhǎng)期免疫記憶提供了新的思路。
治療性癌癥疫苗的起效關(guān)鍵在于讓機(jī)體免疫系統(tǒng)充分識(shí)別腫瘤抗原并形成免疫記憶，但實(shí)體瘤常受免疫抑制腫瘤微環(huán)境與抗原免疫原性不足的限制。團(tuán)隊(duì)圍繞免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），構(gòu)建了可靶向腫瘤細(xì)胞的液態(tài)金屬納米顆粒，該顆粒進(jìn)入細(xì)胞后持續(xù)干擾線(xiàn)粒體代謝并放大線(xiàn)粒體損傷，從而增強(qiáng)ICD相關(guān)危險(xiǎn)信號(hào)與免疫激活通路，為后續(xù)抗原呈遞與T細(xì)胞應(yīng)答奠定基礎(chǔ)。
本研究創(chuàng)造性地解決了遞送體系長(zhǎng)期存在的“尺寸兩難”問(wèn)題——小顆粒易進(jìn)入、難久留，大顆粒易久留、難進(jìn)入。研究者利用材料特性及肽修飾設(shè)計(jì)，使LMPs在腫瘤細(xì)胞表面受體介導(dǎo)下增強(qiáng)攝取，進(jìn)入溶酶體后發(fā)生自融合，通過(guò)“先小后大”實(shí)現(xiàn)持久胞內(nèi)滯留與持續(xù)釋放，為實(shí)現(xiàn)持續(xù)線(xiàn)粒體應(yīng)激與ICD放大提供了結(jié)構(gòu)與物質(zhì)基礎(chǔ)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將“生化啟動(dòng)”與“物理觸發(fā)”進(jìn)行時(shí)序耦合，聯(lián)合IRE以促進(jìn)DAMPs與腫瘤抗原更充分釋放與免疫可及性提升。結(jié)果顯示，聯(lián)合方案顯著增強(qiáng)腫瘤控制與長(zhǎng)期生存獲益；同時(shí)腫瘤組織可觀(guān)察到與抗腫瘤免疫相關(guān)的細(xì)胞浸潤(rùn)增強(qiáng)；再挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了“腫瘤特異性免疫記憶”的建立：聯(lián)合治療可誘導(dǎo)更強(qiáng)的腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并在同源腫瘤再接種中獲得顯著保護(hù)；而對(duì)異源腫瘤無(wú)此效應(yīng)，提示特異性免疫記憶形成。
本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等支持。戚瑜瑕、于中陽(yáng)、張杰為論文共同第一作者，張弛、王孝帥、楊帆、白云龍、袁俊曉、郭明暉、汪達(dá)偉、胡凱文為參與作者，周天、王磊、饒偉為共同通訊作者。本研究面向?qū)嶓w瘤局部治療后易復(fù)發(fā)與免疫應(yīng)答不足等臨床痛點(diǎn)，再次驗(yàn)證了“兩步法”自體腫瘤原位疫苗策略及其協(xié)同抗癌方案的優(yōu)勢(shì)性，是本團(tuán)隊(duì)在前期多項(xiàng)治療性癌癥疫苗突破性成果基礎(chǔ)上創(chuàng)建的新的里程碑。該成果是我?！按蚱票趬?、凝聚合力”的多學(xué)科交叉融合成功實(shí)踐，彰顯了我?！傲缛Y(jié)合”的鮮明導(dǎo)向。