雙芐基異喹啉生物堿（BBAs）是北豆根、千金藤、粉防己、黃連等中藥的核心活性成分，其抗病毒潛力近年備受關(guān)注。然而，BBAs發(fā)揮抗病毒功效的具體機(jī)制尚不清晰，制約了相關(guān)中藥價(jià)值的深度挖掘。近日，我校徐安龍教授、王遙教授團(tuán)隊(duì)在抗病毒免疫代謝機(jī)制研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，系統(tǒng)解析了BBAs通過(guò)重塑“免疫代謝”抵抗病毒感染的全新藥理機(jī)制。相關(guān)研究成果以題為“Phytochemical Alkaloids orchestrate immunometabolism against viral infections”的論文，發(fā)表于中科院綜合類(lèi)一區(qū)期刊《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》（National Science Review）。
研究團(tuán)隊(duì)首先系統(tǒng)篩選了膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抗病毒功能，發(fā)現(xiàn)位于溶酶體的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPC1缺失或被藥物抑制后，可顯著抵抗多種病毒感染。生物信息學(xué)分析表明，NPC1缺失重塑了細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝，并激活了細(xì)胞的抗病毒天然免疫應(yīng)答。隨后，通過(guò)藥物基因表型篩選，研究人員揭示BBAs（包括漢防己甲素Tet、漢防己乙素Fan、千金藤素Cep、小檗胺Bbm）處理與NPC1功能缺失呈現(xiàn)相似的基因組表型，并證實(shí)BBAs具備優(yōu)異的廣譜抗病毒活性。研究人員以漢防己甲素（Tet）為代表，深入探究了BBAs的抗病毒免疫代謝機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，Tet特異性結(jié)合NPC1蛋白，發(fā)揮雙重抗病毒作用：一方面，抑制NPC1的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)活性，導(dǎo)致膽固醇在溶酶體聚集，從而阻斷病毒入侵細(xì)胞的路徑；另一方面，增強(qiáng)NPC1與抗病毒天然免疫關(guān)鍵接頭分子STING的相互作用，維持干擾素信號(hào)通路的持續(xù)活化，筑牢細(xì)胞內(nèi)的抗病毒防線(xiàn)。該抗病毒機(jī)制在多種病毒感染動(dòng)物模型中得到有效驗(yàn)證。
本研究聚焦膽固醇代謝與天然免疫交互這一前沿?zé)狳c(diǎn)，首次闡明BBAs通過(guò)靶向NPC1-STING信號(hào)軸實(shí)現(xiàn)“雙重抗病毒”的創(chuàng)新機(jī)制：既阻斷病毒入侵，又激活持續(xù)免疫應(yīng)答。該發(fā)現(xiàn)為從免疫代謝角度科學(xué)闡釋含雙芐基異喹啉生物堿中藥“清熱解毒”的傳統(tǒng)功效提供了全新理論依據(jù)和研究方向。
雙芐基異喹啉生物堿重塑“免疫代謝”抵抗病毒感染的作用機(jī)制
我校2023級(jí)博士研究生成翠芹和王遙教授為論文共同第一作者，徐安龍教授和王遙教授為共同通訊作者。該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目及北京市科技新星計(jì)劃科研資助。