近日，我校生命科學(xué)學(xué)院李曉驕陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊Theranostics連發(fā)兩篇論文，聚焦細(xì)胞骨架領(lǐng)域取得突破。系統(tǒng)解密細(xì)胞骨架中的微管作為囊泡運(yùn)輸軌道的機(jī)制，并首次揭示中藥川芎有效成分藁本內(nèi)酯通過(guò)靶向細(xì)胞骨架微絲動(dòng)態(tài)重塑治療肝纖維化的全新機(jī)制，李曉驕陽(yáng)教授為兩篇文章的唯一通訊作者，生命科學(xué)學(xué)院曲姣蓉講師、李佳楠碩士為文章的第一作者，生命科學(xué)學(xué)院為唯一通訊單位。
團(tuán)隊(duì)聚焦細(xì)胞骨架三種剛性不同組分——微管、微絲、中間絲的關(guān)鍵病生理功能機(jī)制，以微觀(guān)動(dòng)態(tài)調(diào)控視角以期尋找創(chuàng)新藥物作用途徑。首先聚焦微管，于Theranostics發(fā)表題為“Decoding the role of microtubules: a trafficking road for vesicle”的綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了微管介導(dǎo)的囊泡運(yùn)輸?shù)膹?fù)雜過(guò)程及其在疾病中的作用。在本綜述中，詳細(xì)總結(jié)并探討了細(xì)胞器間以及細(xì)胞間微管介導(dǎo)的囊泡運(yùn)輸機(jī)制。其次，聚焦“軌道”——微管的動(dòng)態(tài)重塑過(guò)程，系統(tǒng)性總結(jié)了微管自身特性、微管乙酰化、微管穩(wěn)定性等通過(guò)干預(yù)微管影響囊泡運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制。此外，關(guān)注“腳”——驅(qū)動(dòng)蛋白、動(dòng)力蛋白等在微管介導(dǎo)的囊泡運(yùn)輸動(dòng)力學(xué)中關(guān)鍵地位，揭示了其指導(dǎo)囊泡的順行運(yùn)輸、逆行運(yùn)輸、雙向運(yùn)輸及干預(yù)運(yùn)輸速度的作用機(jī)制。最后，對(duì)于微管介導(dǎo)的異常囊泡運(yùn)輸在多種疾病中的復(fù)雜作用機(jī)制進(jìn)行深入探討和總結(jié)，為包括肝病在內(nèi)的多種疾病治療提供潛在的新方向。
除微管外，微絲和中間絲在細(xì)胞結(jié)構(gòu)維持和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中也具有關(guān)鍵作用，據(jù)此團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了原創(chuàng)性研究，首次揭示了川芎中有效成分藁本內(nèi)酯（ligustilide，LIG）的抗肝纖維化療效及其靶向細(xì)胞骨架引導(dǎo)活化肝星狀細(xì)胞（HSC）走向衰老命運(yùn)的抗肝纖維化分子機(jī)制，為開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。本研究綜合利用多種肝纖維化動(dòng)物模型，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析及多種分子生物學(xué)技術(shù)，系統(tǒng)探究了LIG改善肝纖維化的具體分子機(jī)制。研究結(jié)果表明，LIG能夠特異性結(jié)合G-actin，抑制其聚合成F-actin，破壞細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)平衡，繼而抑制了轉(zhuǎn)錄因子YAP的核轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致核纖層蛋白Lamin A/C合成減少，進(jìn)而損害核膜完整性。核膜破壞進(jìn)一步導(dǎo)致YAP從細(xì)胞核泄露，這反過(guò)來(lái)又抑制了Lamin A/C的合成進(jìn)而形成一個(gè)有害的反饋循環(huán)。上述級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致核雙鏈DNA（dsDNA）泄露，最終激活cGAS-STING信號(hào)通路，促進(jìn)了衰老相關(guān)分泌表型（SASPs）的釋放并誘導(dǎo)了HSC衰老，從而有效緩解肝纖維化病理進(jìn)程。綜上所述，該研究不僅率先揭示了天然產(chǎn)物L(fēng)IG的抗肝纖維化療效，并提出了其基于調(diào)控多重細(xì)胞骨架介入胞內(nèi)信息交流以改善肝纖維化的全新機(jī)制。相關(guān)結(jié)果以“Disturbance of cytoskeleton induced by ligustilide promotes hepatic stellate cell senescence and ameliorates liver fibrosis”為題，發(fā)表于《Theranostics》。
以上研究得到了中央高校青年教師科研創(chuàng)新能力支持項(xiàng)目（Grant No. ZYGXQNJSKYCXNLZCXM-H4 to XL）、國(guó)家自然科學(xué)基金（Grant No. 82404984 to JQ）、國(guó)家高層次人才特殊支持計(jì)劃及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（Grant No. 2024-JYB-JBZD-055 to JQ）的支持。